生后不久给予短时间、低剂量的抗生素可对小鼠的肠道微生物造成长久的影响，导致小鼠在中年时肥胖。发表在8月14日《细胞》（Cell）杂志上的这些研究结果，表明在生命早期一个关键的时间窗肠道微生物组有可能影响了一些代谢信号通路的形成。

数十年来人们在农业中利用低剂量的抗生素来促进动物生长，但对于这些药物养肥禽畜的潜在效应机制却并不是很清楚。在2012年《自然》（Nature）杂志上的一篇论文中，纽约大学Langone医学中心的Martin Blaser和同事们证实，生命早期的抗生素治疗会改变小鼠体内一些激素的水平，以及与糖类和脂质代谢相关的一些基因的活性。

在最新的研究中，Blaser和同事们旨在更好地了解抗生素治疗时间如何介导了微生物对宿主代谢的影响。研究人员给予了两组小鼠低剂量的青霉素：一组是在幼崽出生后不久，另一组正处于断奶期。第3组的小鼠是在断奶后接受了抗生素。实验中采用的低剂量青霉素并没有减少整个肠道微生物群，但却改变了肠道中一些优势细菌的比例，导致了体脂肪增加。

相比于未接受抗生素处理的小鼠，处理小鼠肠道中乳酸菌的水平显著降低；低剂量的青霉素还抑制了另外两种通常在生命早期达到高峰的细菌Candidatus和Allobaculum。

威斯康星大学麦迪逊分校的微生物学家Federico Rey说：“我们通常看到高剂量的抗生素会降低微生物的多样性，但这是典型的‘抗生素炸弹’。在这里，抑制优势细菌有可能使得其他细菌得以旺盛生长。”

相比于未经处理的小鼠，断奶后接受青霉素处理的小鼠显示生长加速、骨矿物质含量发生改变，脂肪和总体重增加。出生前和哺乳期母亲接受抗生素处理的后代小鼠效应更明显。“让小鼠暴露于抗生素，仅4周就足以得到充分的效应。基本上，时间越早，效应越强，”Blaser说。

抗生素处理结合高脂饮食可加剧这些诱发肥胖效应。抗生素诱导的微生物组改变还影响了宿主的肠道细胞；研究人员发现一些肠免疫反应细菌，例如与Th17细胞群和抗菌肽生成相关的一些基因的表达降低。

论文的共同作者、Blaser实验室博士后Laura Cox说：“似乎低剂量的青霉素减少了帮助这些免疫反应形成的一些微生物信号。”

为了确定这些效应是否是由于微生物组改变所触发，Cox、Blaser和同事们将来自接受抗生素处理和未处理小鼠的肠道微生物转移到无菌小鼠体内。这种转移模拟出了小鼠最初处理的状况：接受青霉素处理微生物群的小鼠体重增加，而对照动物则没有。

加拿大英属哥伦比亚大学微生物学家Brett Finlay说：“我们已经知道抗生素会引起其他动物体重增加，在小鼠中为什么就不会这样呢？转移微生物群重现了体重增长效应，从根本上证实了它与微生物有关。”

Rey说：“这些数据美妙且全面。其具有重大的意义，尤其是当你将它放在流行病学数据背景下。”

此外，这一小鼠对照研究的结果还提供了“不同层次的证明”，证实了抗生素与长期健康之间的联系。

“在婴儿发育过程中，还有其他一些关键的发育窗口。尽管我们看到抗生素对于微生物的影响是短暂的，但体重增加效应却是长久的，这表明了微生物在一个发育窗中影响了代谢的形成。”